Satu tahun di GP 250, gelar juara dunia kembali diraihnya pada musim 1999 saat usianya 20 tahun.
Karena kariernya tersebut, Rossi pun dilirik Honda.
Pada tahun 2000, Honda menawarinya bergabung menjadi bagian tim di GP 500.
Rossi pun dimentori mantan pembalap GP 500 yang meraih 5 gelar juara dunia, Michael Doohan.
Baca Juga: Valentino Rossi Positif Covid-19, Jorge Lorenzo Gigit Jari di MotoGP Aragon 2020
Debut Vale di GP 500 menempatkan dirinya sebagai runner-up dunia di musim 2000.
Bersama Honda, ia mengukir prestasi memuaskan dengan meraih gelar juara dunia di GP 500 pada musim 2001.
Gelar juara dunia tersebut ia raih berkat 9 kali finis pertama dari 16 kali balapan.
Pada 2002, kelas tertinggi balap motor dunia berganti nama dari GP 500 menjadi MotoGP 4-Tak dengan kubikasi mesin 990 cc.
Rossi pun mencetak sejarah menjadi juara dunia pertama di era MotoGP 4-Tak musim 2002 menggunakan RC211V.
Baca Juga: Enggak Cuma Livery, Ada Perbedaan Ini di Yamaha NMAX Valentino Rossi dengan Versi Indonesia